阿尔茨海默病重新定义？双重朊细胞病，带来治疗思路的重生

阿尔茨海默得病，就是我们常称的老年特质痴呆，这是一个千亿行政级别的市场，十分诱人，而且已20年来，缺乏得病患特质化学合成了（PS：国内绿谷上市了一个化学合成）。尤其最近5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创化学合成物，全部折戟沉沙，让人看不见新时代！见报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默得病的药企和临床资料解读。不少人怀疑：难道传统对阿尔茨海默得病的层面与Aβ有关，难道其实机制是歪的？

近期，迪奖得主Stanley B. Prusiner团队在《科学转化药学》周报上发文[1]，以最新新技术样品了百余份本能里枢神经系统尸骨，见到阿尔茨海默得病（AD）得病变脑干内发挥作用β淀蘸的集肽和tau肽的朊得病毒基本。而且怪异的是，身为得病变脑干内的tau朊得病毒水平更高，40岁得病变约是90岁得病变脑干内水平的32倍！

如果AD是一种双重朊肽得病，得病理困难重重由朊得病毒引发，淀蘸肽斑块和里枢神经系统纤维镜像都只是朊得病毒的“尸骨”，那么现有的得病患探索或许将诞生一次天翻地覆的巨大变化。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在却说这个研究在此之前，我们先来却说却说朊得病毒吧。

估计大家都还记起下半年那段谈牛光景的日子。疯牛得病之可怕，在于它超强的传染得病力、顽强的生存力和难以样品的隐蔽特质。这几点从科学研究名为“朊得病毒”这个字词开始就没太大巨大变化。

作为生命科学界独树一帜的耐人寻味“脊椎动物”，朊得病毒真是无敌了。首先它只是一团肽，只凭自身就能让短时间肽炎症，完全蔑视里心法则；其次朊得病毒不太可能搞，它稳固得不太可能用常规方式破坏，甚至还能在环境里积累；最后，样品它很困难，潜伏期觉得太较宽了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对朊得病毒和朊肽PrP的研究获得了迪贝尔神经脊椎动物学或药学奖。PrP即是疯牛得病的罪魁祸首，它引起的其他疟疾还包括在其他两栖动物里的传染得病特质肌肉组织肺水肿（TSEs），以及本能里的克雅氏得病（CJD）。

朊得病毒引发的肌肉组织里枢神经系统

图源 | wiki

但Prusiner确信，PrP不必能才会是唯一的朊得病毒，肯定还有其他的朊得病毒和适当的疟疾发挥作用。

比如却说，里枢神经系统凋亡疟疾。

根据定义，朊得病毒指的是由宿主解码的肽质的多种不同构象，拥有自我猎食潜能[2]。那里枢神经系统凋亡疟疾其实很疑似了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森得病的α-微管核肽，不就是瞎折叠、瞎增殖、瞎搞亡脑干巨噬细胞这么个套路么。

事实上，其实有不少研究就让到显现出结果，Aβ和tau肽可以在实验室两栖动物两者之间相互传染得病，所以科学研究们也把AD叫成朊得病毒的集疟疾。不过也是因为只在实验室室从前看不见传染得病，就让像里没得病例，所以这个“的集”字不好填入。

临床迹象很快就来了。

2016年前后，两个科学研究团队分别见到，接受过硬脑干膜超级任天堂[3]和尸源生较宽激素得病患的得病变，亡后脑干内显现显现出了大量的Aβ沉淀。是下半年的得病患，让他们被Aβ传染得病了。

tau肽

荧光染色真是本能自然科学上的伟大发明！！

图源 | wiki

Prusiner提显现出的推论是，Aβ和tau肽严格来说是两种朊得病毒，AD是一种双重朊肽得病，只是这两种朊得病毒侵略特质不算强、猎食慢，所以疟疾困难重重很慢罢了。

为了验证这个推论，最直观的自然是并不需要推算一下这俩“得病毒”的效价。抽直到现在这是个显然才会的时也。直到现在研究Aβ和tau肽扩散都是用两栖动物模型，耗费很较宽，可能才会得几个月。在这个时间尺度上，量化是不太可能的。

这次，研究成果用了一种新新技术，尽可能在巨噬细胞里进行研究，短短三天就可以样品显现出朊得病毒水平，使量化成为可能才会。

这个方式挺简洁的。先给巨噬细胞从前的短时间肽接上粉蓝色黄色荧光肽，短时间情况下身体健康巨噬细胞才会体现显现出均匀的淡粉蓝色黄色，但经过朊得病毒感染，肽们就才会附身结团，显微镜下可以看不见明亮的粉蓝色黄色荧光斑。并不需要量化光斑的属，就可以推算显现出得病毒的大型活动低压了。

步骤

身体健康巨噬细胞（右侧） 朊得病毒巨噬细胞（右侧）

研究成果合共夺得了一百多份里枢神经系统的集本，其里10份是非里枢神经系统系统疟疾幸存者得病变的空白对照，7份来自进行特质核上特质痉挛（PSP）得病变，3份来自皮质基底膜变特质（CBD）得病变，37份来自散发特质AD得病变，47份来自家族特质发得病AD得病变，3份来自脑干淀蘸的集血管得病（CAA）得病变，8份来自多系统萎缩（MSA）得病变。

这么却说得病名可能才会较为陌生，换个角度，PSP、CBD是tau肽得病，CAA是Aβ得病，AD两种得病理肽都有，MSA则是α-微管核肽得病（α-Syn）。

把这些里枢神经系统的集本制成匀浆分别样品三种肽朊得病毒活特质再次，结果倒是并不近于的。该是tau肽得病，那么就只有tau朊得病毒活特质；该是Aβ得病，就Aβ朊得病毒热衷于；AD两种朊得病毒都有，除MSA之外谁也不干α-Syn朊得病毒的时也。

PSP和CBD（蓝），散发AD（蓝），家族发得病AD两类并不相同性状（粉蓝色、深蓝），散发CAA（紫），家族发得病CAA（蘸），对照（紫）

而且在检查和其他妨碍因素的时候，研究成果们见到了一个很怪异的什么事。AD得病变脑干内朊得病毒的活特质，和得病变的岁数是成反比的！也就是却说幸存者年纪越大，朊得病毒反而更加不热衷于。

右侧Aβ右侧tau

研究成果也考虑到，这个差别可能才会和表观水平本身也是有关的，所以又分别样品了Aβ和tau肽的各种可沉淀、不必沉淀基本的水平。

Aβ的两种短肽和擅自氧化的APP肽，虽然幅度不大，但也是保持随岁数持续增较宽下降的。

Tau肽就有意思了。

首先，总的可沉淀特质tau肽水平和岁数不对；其次，总不沉淀特质tau肽随岁数持续增较宽减小；再次，tau朊得病毒活特质随岁数持续增较宽下降；最后，不沉淀特质酪氨酸tau肽（p-tau）——被确信与临床严重素质有关——随岁数持续增较宽下降。

根据研究成果的推算，tau朊得病毒和p-tau的半衰期大概是十年。举个例子，一个40岁亡去的人，脑干内tau朊得病毒的水平才会是90岁亡者的32倍。

不必沉淀tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是却说啊，疟疾困难重重这个什么事，跟朊得病毒活特质关系较为大，和累积了多少里枢神经系统纤维镜像可能才会没啥关系啊！

按这个道理，针对β淀蘸肽斑块和里枢神经系统纤维镜像的得病患就是……

把本能的资料和大鼠对比一下，结果也是很有意思的。研究成果记录下来了两种AD大鼠模型的脑干内情况，大略是这的集的：大鼠6-9个月大时显现显现出里枢神经系统得病理学症状，200-300天样品到朊得病毒活特质，390天右侧右侧开始显现显现出淀蘸肽斑块，732秦人朊得病毒活特质仍在加强。

就……我也不知道却说啥。

总被AD愤慨，觉得是我们对AD太自以为是。不却说别的，研究得特别大的这两种肽，至今功能仍有争议，特别是Aβ的作用，众却说纷纭。有的研究成果确信，Aβ的基岩其实显然；有的研究成果确信，可沉淀特质Aβ具有一定的毒特质；有的研究成果确信，Aβ问题在引发tau肽的歪误折叠。

都是各的却推测，也都是各的支持依据。

那么我们能就让到的，也就是随时被颠覆层面的等待了。

回应法学争议的时候，Prusiner常重述里枢神经系统科学研究Bernard Katz的一句话：“有种科学研究，如果有得选，宁愿用同事的也并不需要他的术语！”[4]

希望你们也而才会不要被定义。

校对神叨叨

我就在就让啊，朊得病毒这么牛逼，甚至能有亡去两栖动物→土层→植物→其他两栖动物这种广泛传播唯一可，一般般的理化有条件巨大变化都搞不亡，你们却说再过个多少年，才会不才会土层水源大面积被朊得病毒废料呢……知道了不少废土文学……

这就是另一个科幻疯狂剧情了

参考文献：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.