PNAS：耶鲁科学家发现截断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤病原（HPV）是以外宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种乳癌的主要病因，每年世界各地有近30万妇女死于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV病毒感染共享了可靠的三道包围圈，但它们无法预防所有HPV亚标准型的病毒感染，具有一定局限性，且迄今为止也没有专门从事抑止HPV病毒感染或散播的口服。因此，研究者职员仍在继续寻找抵御该病原的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项新研究者里面，康奈尔大学乳癌里面心的研究者职员证明了一种可以迫使HPV病毒感染的新方法，他们小分子了一种可以迫使病原病毒感染脂质通路的胺。研究者职员表示，这种方法意味著最终不仅最大限度病患HPV，也最大限度病患其他病原病毒感染 [1]。

相片缺少：PNAS [1]

无论如何的研究者表明，病原激活需要要病原脂质质和脂质脂质质相互间的关键交互作用。这些脂质质介导了病毒感染的许多方面，以外病原真核生物到激活位点的空运。

HPV是一种无包膜DNA病原，含有360个L1主要单链脂质分子和72个L2单链脂质分子。在HPV病毒感染里面，逆向粘液泡海上运输复合物retromer与病原单链脂质L2结合，并将转至的病原粒子分类到逆行空运通路，空运到脂质核，在那里病原可以实现自我激活。

领导该研究者的Daniel DiMaioDr团队无论如何已见到脂质包覆胺的核心作用片段出奇的短。这些胺包覆脂质膜仅需要6个的核酸，而与retromer脂质结合仅需要3个的核酸。

“我们意识到可以小分子一种短胺，使其确实包覆脂质膜，结合retromer并迫使病毒感染。我们决定尝试一下，”DiMaio说，“幸运的是，尝试的第一种胺就起作用了。”

一个大，研究者职员小分子了一种含29个亚基的胺，命名为P16/16 。该胺包含HPV16单链脂质L2的retromer结合位点（retromer-bindingsite，RBS）和脂质包覆胺（cell-penetratingpeptide，CPP）（图例A）。他们将P16/16加入到未能受病毒感染的HeLa脂质（人宫颈癌脂质）培养基里面，见到这些胺转至了脂质质并与retromer结合（图例B）。接着用HPV16实为病原病毒感染HeLa脂质时，病原就不能再次与retromer结合并逃离内体，因为retromer被胺结合，病毒感染就被阻断了。

A：（下方）带有野生标准型CPP片段（红色）和RBS（红色）的L2胺核酸。CPP或RBS基因型胺里面的替换以橙色显示。B：将未能病毒感染的HeLa脂质与P16/16孵育3全程后染料。红色标示出Retromer后方，红色标示出P16/16后方。重叠的信号在合并概要里面为黄色，脂质核呈橙色。（相片缺少：PNAS [1]）

检验结果还显示，P16/16能引起病毒感染的剂量依赖性降低（图例）。此外，该胺也能有效抑止HPV18和HPV5 实为病原的病毒感染。这两种病原是已知依赖于retromer的其他HPV类标准型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌物标准型HPV，病毒感染生殖器小肠，而HPV5是一种与皮肤疣和乳癌无关的其发展标准型HPV。

相片缺少：PNAS [1]

最后的检验见到，这种病原病毒感染抑止作用即使在P16/16被去除后仍然长期存在 。“事实上我们不发觉胺的活性有多长，但这种阻断作用意味著是不可逆转的。病原似乎也从脂质里面消失了。脂质有某种方式可以察觉到病毒感染没有正常同步进行，因此它可以清除病原。”DiMaio解释道。

也就是说，如果转至的病原不与retromer结合，脂质就具有清除进逼病原的系统，意味着在这一步短暂的抑止会不可逆的阻断病原病毒感染。

在与威斯康星大学的室友同步进行的全面性血液检验里面，研究者职员见到P16/16也能抑止豚鼠的HPV病毒感染。这表明P16/16在雌性豚鼠生殖道里面没有失活，并且能够转至该组织里面支持HPV病毒感染的基底角朊脂质。

最后值得一提的是，无论是脂质检验还是豚鼠检验，P16/16均未能显示明显的疗效。

总结来说，这项研究者证实了retromer介导的逆行HPV进逼脂质的系统，并验证了脂质内病原海上运输作为抗病原靶点的初步。

由于retromer还与其他病原（丙标准型肝炎病原、流感病原、腺无关病原、艾滋病病原等）病毒感染有关，该研究者里面小分子的胺P16/16和其他靶向retromer的分子也意味著冲击这些病原的病毒感染。

尽管在病患上使用胺长期存在挑战，但已确定一种易受干扰且必需要的脂质内脂质质相互间交互作用，有意味著激励研发更多阻断这种交互作用的口服。基于此策略的方法有意味著一般而言于多种病原。

无关论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117