科学发现一览：被称为阿尔兹海默氏病元凶的淀粉样蛋白竟有可能是中枢神经系统的抗菌斗士

如果某天你突然注意到，那个你以为以前要致你于下手的人其实是在保护措施你，你亦会怎么打算？就像《哈利波特》第一集里斯内普名誉教授在魁地奇比赛中都为哈利波特念符咒的便是一样。现在看来，塔尔曼海默氏得病行业极似乎会上演这一幕。1906年，瑞士医师Alois Alzheimer在一个因脑中风候群死亡的女持续性神经系统中都注意到了不对，她的神经系统分组织中都环绕着白斑并牵扯在一齐。[1]从此，这个性疾得病就以这个地质学家的姓氏名称了，它就是鼎鼎大名的塔尔曼海默氏得病。直到1960二十世纪，英国地质学家Martin Roth才注意到痴呆层面与白斑和神经牵扯层面有关。1984年，地质学家在塔尔曼海默得病病患神经系统中都注意到了β淀粉样抗原，随后，研究者在β淀粉样抗原和塔尔曼海默得病彼此之间建立了建立联系。1988年，在英国求学的Claude Wischik从塔尔曼海默症候群病患神经系统的白斑中都分离出Tau抗原，首次证明Tau抗原似乎是引致痴呆的原因。[2]左方：正常神经系统，中都：轻度观念障碍病患神经系统，右侧：塔尔曼海默症候群病患神经系统然而，多达30年来，非主流研究者以前坚定认为，「汇聚在神经系统之外的β淀粉样抗原是引致塔尔曼海默症候群的元凶」。他们的结论主要来自于表列出三个现象[3]：①β淀粉样抗原新陈代谢相关突变突变造成β淀粉样抗原过多产生，引致大家族持续性塔尔曼海默症候群的引发；②β淀粉样抗原突变座落21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样抗原突变复本，终究引致塔尔曼海默症候群样得病变相反和观念损害；③β淀粉样抗原突变上一个位点的突变，可明显减少β淀粉样抗原产量，并塔尔曼海默症候群引发效用下降相关。以上种种，让「β淀粉样抗原假说」成为这个点关注；也。基于这一推论，而出名精细化工巨头投入了数十亿美元，企由此可知研发出治疗塔尔曼海默症候群的药剂。然而，据Adis RAndrewD统计（如下由此可知简述），仅仅在1998到2015年彼此之间，而出名药企共推出了123种治疗塔尔曼海默症候群的药剂[4]，仅仅有三种药剂加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药剂并未一种必需治愈塔尔曼海默症候群，甚至连延缓性疾得病进程都做不到。1998年-2014年塔尔曼海默症候群药剂研发分布由此可知尽管华尔街问到，他们对「β淀粉样抗原假说」并不有信心。但是学术界现在有一批人对这种「毒抗原堆积假说」起了怨言。毕竟对于β淀粉样抗原到底是干啥的，地质学家还知之甚少。斯坦福大学新泽西州医院院长的Rudolph E. Tanzi名誉教授和Robert D. Moir名誉教授就是其中都两位地质学家。虽然非主流的研究者认为β淀粉样抗原是「新陈代谢垃圾」，在神经系统中都并未任何假定的效益；但是Moir和Tanzi名誉教授也见到，β淀粉样抗原大约从4亿年前所开始就已假定于药剂，并且60%的两栖动器皿身上都有它的遗留，包括软体动器皿，爬行类和鸟类。而且，它还关乎对环境胁迫的作出反应，以及飞翼增生候群的转录。他们隐隐打算象，β淀粉样抗原与与生俱来抗体系统中都的决定性抗传染抗原“抗菌肽”（身体的第一道也是最历史悠久的一道防线）十分相似。左方：Rudy Tanzi名誉教授 右侧：Robert Moir名誉教授于是他们在这个斜向上倾注了大量的心思。2010年，Moir和Tanzi名誉教授惊奇地注意到β淀粉样抗原可以消除8种针灸常见得病害的生长，而且它的生物活性优点与药剂抗菌肽LL-37相当，甚至在一些得病害上优点还远远好于LL-37。Moir问到，β淀粉样抗原的这个无菌优点与阿司匹林相当。[5]这个时候Moir和Tanzi名誉教授心里有个大大的疑惑：难道十恶不赦的「嫌疑犯」大量汇聚都只是为了保护措施我们？接下来，他们又开启了漫长5年的深入研究。再一在2016年进一步证明，β淀粉样抗原似乎是一种抗菌肽，它可以理论上防止线虫、激素和人类所神经元分组织传染变形虫和酵母菌。这项工作还注意到，当他们从激素的神经系统中都取出白斑，仔细一看，这些白斑的外围都有一个微生器皿。这让奇点糕打算起来「宝石」的演化成过程。去年，他们的这项不可忽视深入学术论文刊登在著名出版物《科学转化医学》上。[6]β淀粉样抗原与LL-37生物活性对比实际上，在历史上很长很久内，地质学家都认为由于血脊髓屏障等结构的假定，神经系统是新鲜的。Tanzi名誉教授在做华尔街日报采访时问到，「我们现在知道神经系统不是新鲜的，那里有酵母菌、得病毒和变形虫，还有更大的寄生虫，例如地质学家甚至在神经系统中都注意到了线虫。因为随着成年的激增，我们的血脊髓屏障开始崩坏，微生器皿开始入侵。」当微生器皿入侵后，β淀粉样抗原来不及被转录了。它来不及集中力量反扑，努力阻止「敌军」临多达神经系统细胞。β淀粉样抗原先将侵略者粘成一个球，先演化成表皮分组成一个络。表皮络演化成一个白斑埋葬了这些微生器皿，如此一来它们必需临多达并传染脊髓细胞。激素神经系统外皮中都β淀粉样抗原对酵母菌传染的反应由此可知片叫作Mior名誉教授在Moir和Tanzi名誉教授看来，汇聚的β淀粉样抗原白斑虽然终究引致了增生候群，和内皮细胞的死亡，不过它们一定会是一心之辨，也是没急于的急于。因为几十年来，那些能减小神经系统β淀粉样抗原含量的药剂都得以缓解塔尔曼海默氏得病。另外，他们在2016年的深入研究中都注意到，激素神经系统在传染沙门氏菌的48小时后，亦会演化成β淀粉样抗原白斑，不可忽视的是这类激素比那些并未演化成β淀粉样抗原白斑的激素活的更慢。在这些深入研究的基础上，Moir和Tanzi名誉教授严肃的明确指出了他们对塔尔曼海默氏得病领和β淀粉样抗原的理解。他们认为，由得病毒、酵母菌和变形虫诱导产生的β淀粉样抗原是神经系统传染后的抗体应激反应，β淀粉样抗原在神经系统的细胞分组织中都是一个「救世主」，而非「滥杀者」。它将入侵神经系统的得病毒、酵母菌和变形虫包裹，并将有害的得狂犬病体汇聚成块儿，防止它们传染人身神经系统。[7]根据Moir和Tanzi名誉教授的这个推论，深入研究人员需要弄清究竟是哪些得狂犬病器皿的入侵，引致神经系统产生了β淀粉样抗原这种抗菌肽。如果我们能找到这种得狂犬病器皿，然后多达期的杀灭这种得狂犬病器皿，就似乎会治愈塔尔曼海默氏得病。这完全给塔尔曼海默氏得病的深入研究打开了一个全新的斜向。迄今为止所，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个政府部门刚刚全力支持Moir和Tanzi名誉教授团队的深入研究工作。在这两个政府部门的大力下，Moir和Tanzi名誉教授刚刚开展一项野心勃勃的「脊髓微生器皿分组方案」。这项深入研究方案将似乎会为大家解开β淀粉样抗原之谜。原始出处：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.Andrew Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，Andrew Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？